L'épigénétique, lien entre les gènes et l'environnement

À la fin des années 1990, la communauté scientifique se prend à rêver : grâce au décodage du génome humain, on pourra bientôt guérir toutes les maladies : l'ADN est une bible qu'il suffit de savoir lire pour comprendre le fonctionnement de l'organisme. À l'époque, on estime le nombre de gènes humains à cent mille. Très vite, au fur et à mesure que le décodage progresse, le chiffre décroît. Finalement, on s'est aperçu que l'homme n'avait pas plus de gènes qu'une simple plante! À peine trente mille : pas de quoi expliquer la complexité de son fonctionnement ! Parallèlement, une découverte troublante fait parler : deux maladies , les syndromes de Beckwith-Wiedemann et de Prader-Willi, ont pour origine le même chromosome défectueux. Plus curieux encore : lorsque ce chromosome vient du père, c'est le syndrome de Prader-Willi qui se développe ; quand il vient de la mère, c'est celui de Beckwith-Wiedemann qui apparaît. Aussi, une étude faite sur une population dont étaient référencés tous les individus ainsi que leur alimentation en fonction des récoltes à montré qu'une grand-mère ayant vécu une famine transmet cette information à sa descendance et par conséquent modifie le code génétique de son petit fils, qui peut développer des maladies alors qu'il n'a jamais connu de famine. De même les femmes enceintes durant les événements du 11 septembre 2001 ont montré que l'enfant possédait un taux de cortisol plus élevé. Comment expliquer qu'un même gène soit à l'origine de deux maladies ou que l’environnement d’un individu aient une influence génétique sur sa desendance? Soit la transmission ne se fait pas uniquement par les gènes, soit un gène est modifié par son parcours antérieur et conserve, en quelque sorte, la mémoire de sa propre histoire. Cherchant à valider ces hypothèses, les scientifiques font alors une autre découverte : les gènes semblent disposer d'une sorte d'interrupteur qu'un simple changement d'environnement serait susceptible d'activer ou de désactiver. Et la position de l'interrupteur se transmet d'une génération à l'autre. Ainsi, un changement survenu dans l’environnement peut entraîner des modifications autour de l’ADN des parents, capables de se transmettre à la descendance. Ce phénomène impliquerait que certaines maladies ne sont pas dues à une variation de la séquence d’ADN (mutation) mais peut-être à des épimutations. En attendant cette confirmation, nous pouvons déjà reconsidérer notre hérédité et défendre l’idée que nous ne sommes pas que le pur produit de nos gènes. Cette piste conduit à penser qu’en plus de notre patrimoine génétique, nous transmettons également à nos descendants les caractères acquis au cours de la vie sous l’influence de l’environnement. Formulée pour la première fois en 1995, l’hypothèse est aujourd’hui prise au sérieux. Des chercheurs s’intéressent aux processus qui permettent d’expliquer les liens entre gènes et environnement, à savoir les phénomènes épigénétiques.

Si le terme épigénetique définit les modifications transmissibles et réversibles de l'expression des gènes ne s'accompagnant pas de changements des séquences nucléotidiques (contrairement aux mutations), ces changements peuvent se produire spontanément, en réponse à l'environnement, à la présence d'un allèle particulier, même si celui-ci n'est plus présent dans les descendants. Comment ces processus de transmission épigénétique sont-ils possibles ? Les phénomènes épigénetiques constituent un programme qui déciderait quels gènes activer ou, a contrario, inhiber. L’environnement influence ces signaux épigénetiques qui peuvent ainsi subir de petits changements. Ces épimutations sont plus fréquentes que les mutations classiques de l’ADN et ont des effets qui sont hérités d’une cellule à sa descendance lors de l’embryogenèse, de la régénération cellulaire, des tumeurs. Ces transmissions interviennent à plusieurs niveaux dans la physiologie cellulaire :

Déjà lors de la synthèse d’une protéine, le gène transcrit et traduit peut être « suractivé » sans que le facteur génétique déclenchant soit activé. Le résultat est une surexpression de la protéine, transmissible à la descendance.

Puisque le phénotype d'une cellule ou d'un individu est affecté par l'expression de ses gènes, une des manières dont l’expression d’un gène peut être régulée est l’état de la chromatine constitutive d’un chromosome. Celle-ci peut être dite "ouverte" permettant ainsi l'accès à la machinerie transcriptionnelle et l'expression génique ou "fermée", empêchant l'expression d'un gène. L'état de la chromatine est dicté par les modifications post-traductionnelles des protéines liées à l'ADN : les histones. La méthylation de ces protéines au niveau de résidus lysines entraîne une fermeture de la chromatine. Au contraire, l'acétylation également de lysines entraîne une ouverture de la chromatine permettant ainsi la transcription. Certaines régions du génome sont constitutivement dans un état chromatinien fermé (hétérochromatine). C'est le cas des centromères. Aucune transcription n'a lieu dans l'hétérochromatine (effet de position). Les gènes sont au contraire situés dans la chromatine active (euchromatine) pour permettre leur expression. Des modifications de l’état de la chromatine (ouverte ou fermée) peuvent être engendrées et on comprend aisément l’impact possible de ces changements sur l’expression de gènes (des zones « ouvertes » qui se ferment alors).

L'expression d'un gène peut également être guidé par une modification chimique de l'ADN : la méthylation de cytosine dans les dimères CG de l'ADN. Le nombre et la façon dont sont méthylées ces bases influencent souvent l'expression des gènes composés de ces bases : une faible méthylation se traduit le plus souvent par une forte expression du gène alors qu'un haut niveau de méthylation inactive le gène. La méthylation de l'ADN est l'acteur majeur de la mise en place de l'empreinte parentale, mécanisme par lequel l'expression d'un gène va dépendre de l'origine parentale. Par exemple, dans le cas d'un gène à expression maternel, l'allèle paternel est méthylé et entièrement éteint alors que l'allèle maternel est non-méthylé et entièrement exprimé. L'empreinte parentale dépend également des modifications de la chromatine. La méthylation de l'ADN est souvent observée dans les gènes répétés et pourrait être un mécanisme naturel pour l'inactivation des gènes inutiles. Les méthylations de l'ADN peuvent soit être héritées soit créées ou modifiées en réponse à un facteur environnemental. Dans ce dernier cas, la modification créée par l'environnement sera transmise aux descendants au même titre qu'une marque héritée. Chez l’Homme la méthylation de l’ADN s’effectue au niveau des promoteurs (« gène suppresseur de tumeurs ») de 60 % des gènes. Dans les cellules normales ces promoteurs sont non méthylés.

Chez l’Homme, l’incidence des cancers augmente exponentiellement dans les dernières décennies de la vie. Etant donné la faible incidence spontanée des mutations, d’autres mécanismes doivent être mis en place pour entraîner l’apparition des cancers. Dans plusieurs types de cancers, il a été observé une réduction globale du taux de méthyl-cytosines dans le génome par rapport au tissu normal, alors que plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs sont rendus silencieux par méthylation de novo de leur promoteur. Par ailleurs, dans certaines de ces régions sont observés des évènements épigénétiques au lieu d’une altération génétique. Ces altérations épigénétiques, telles que méthylation de l’ADN et modifications des histones, semblent initier des processus qui résultent en une perte ou une activation de la transcription des gènes.

Ainsi les gènes semblent disposer d'une sorte d'interrupteur qu'un changement d’environnement (choc émotionnel, carences alimentaires) serait susceptible d'activer ou de désactiver. Et la position de l'interrupteur se transmettrait d'une génération à l'autre. La «mémoire» génétique d'un événement pourrait traverser les générations. Selon les chercheurs en épigénétique, nos gènes seraient susceptibles d'être modifiés par des événements extérieurs... Ces travaux pourraient bien bouleverser notre appréhension de l'être humain. La question n'est plus seulement de savoir de quels gènes nous avons hérité. Il faut aussi se demander s'ils sont activés ou pas. Et surtout quels sont les facteurs capables de les réguler. Encore une fois il s’agit là d’avoir une approche globale sur le fonctionnement de l’ADN et sur l’influence de l’environnement (transmissible). Peut être que la clé du mental des cellules se situe là…